Regulación eucariota

Los Factores de transcripción controlan la expresión de componentes esenciales en los caminos de reparación. Estos no están directamente relacionados en los mecanismos de reparación, sin embargo, su ejecución determina la disponibilidad de los componentes centrales de la maquinaria de reparación. Muchos de estos son dependientes de la Poly (ADP-ribose) Polymerases (PARP) para la localización del daño en el ADN. Una de las funciones principales es la remodelación de la cromatina para permitir el paso de los componentes centrales de la maquinaria de reparación. Un ejemplo de estos factores es el de la Familia p53

Familia p53

Es un grupo de factores de transcripción, que incluye al supresor de tumores p53 y sus homólogos p63 y p73. Estos cuentan con 3 principales dominios: 1) Dominio de transactivación N-terminal (TAD), 2) Dominio central de unión al ADN (DBD) y  3) Dominio de oligomerización (OD). Sin embargo, existe un cuarto y quinto dominio específico, 4) Dominio estéril alpha-motivo (SAM), con actividad en interacciones proteína-proteína, presente únicamente en p63 y p73, y 5) Dominio Inhibitorio de la transcripción C-terminal (TID), presente en p73. 

La siguiente imagen muestra los dominios pertenecientes a cada gen.

Para el caso de p63 y p73, el uso de un promotor interno específico, genera la transcripción de dos tipos de proteínas, 1) Isoformas de TA e 2) Isoformas Delta-N. Estas formas alternativas pueden afectar la transcripción de sus genes objetivo. La activación/desactivación de la familia, depende mucho de la forma oligomérica. La actividad de esta familia recae principalmente en el control en el daño del ADN mediante, regulación del ciclo celular y de la transcripción mediante una cascada de señalizaciones específicas. Se puede promover el arresto del ciclo celular para promover el reparo del ADN y prevenir que las células tumorales se dividan y proliferen.

La regulación de la expresión de la familia p53 es estabilizada por diversos mecanismos, las modificaciones post-traduccionales (ubiquitinación, acetilación o metilación) tienen un papel importante ya que modulan la activación, estabilización y/o degradación de éstas proteínas.

La actividad más estudiada de los miembros de ésta familia es el control de la apoptosis, se ha demostrado que ésta función depende de otros factores de transcripción como c-Myc, que es necesario para que p53 induzca la apoptosis a través de la activación de PUMA por ejemplo.

P53, p63 y p73 pueden actuar juntos para regular un balance entre supervivencia, muerte y senescencia celular.

Dada la importancia de estos factores, y siendo aún más específicos, el factor p53 ha sido el mejor analizado por sus diversas funciones. 

p53. FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN

Como se vio anteriormente p53 es el gen más estudiado como factor de transcripción, debido a su actividad como supresor tumoral o actividad anticancerígena.

Diversos estímulos son los que pueden desarrollar una respuesta de la actividad de p53, estos pueden ser por distintos tipos de estrés que sufre la célula, ya sea endógenos o exógenos. Un conjunto de estudios ha demostrado que la respuesta de p53 es dinámica, respondiendo de distinta forma a los estímulos, por ejemplo, por daño celular debido a radiación UV, la dinámica de p53 es constante, y desencadena una respuesta apoptótica, por otra parte, si el daño es infringido por irradiación de IR, la respuesta puede tener dos fases, la primera una señal para reparar el ADN y si no funciona, da lugar a la segunda fase que es la apoptosis celular.  

Los mecanismos que se pueden desarrollar para corregir el daño al ADN pueden variar, entre ellas están las respuestas DSB y SSB. Existen diferentes circuitos de retroalimentación que mantienen la actividad de p53 activada o reprimida, así como modificaciones post-traduccionales que dan la señal de apoptosis, por ejemplo, la fosforilación de SER 15/20/46, mientras que la fosforilación parcial de SER 15/20 la induce a una reparación.  

Fig. Ejemplo de los tipos de  modificaciones post-traduccionales que se pueden presentar.