Los
Factores de transcripción controlan la expresión de componentes esenciales en
los caminos de reparación. Estos no están directamente relacionados en los
mecanismos de reparación, sin embargo, su ejecución determina la disponibilidad
de los componentes centrales de la maquinaria de reparación. Muchos de estos
son dependientes de la Poly (ADP-ribose) Polymerases (PARP) para la
localización del daño en el ADN. Una de las funciones principales es la
remodelación de la cromatina para permitir el paso de los componentes centrales
de la maquinaria de reparación. Un
ejemplo de estos factores es el de la Familia p53
Familia
p53
Es
un grupo de factores de transcripción, que incluye al supresor de tumores p53 y
sus homólogos p63 y p73. Estos cuentan con 3 principales dominios: 1) Dominio
de transactivación N-terminal (TAD), 2) Dominio central de unión al ADN (DBD) y
3) Dominio de oligomerización (OD). Sin
embargo, existe un cuarto y quinto dominio específico, 4) Dominio estéril
alpha-motivo (SAM), con actividad en interacciones proteína-proteína, presente
únicamente en p63 y p73, y 5) Dominio Inhibitorio de la transcripción
C-terminal (TID), presente en p73.
La siguiente imagen muestra los dominios pertenecientes a cada gen.
Para
el caso de p63 y p73, el uso de un promotor interno específico, genera la
transcripción de dos tipos de proteínas, 1) Isoformas de TA e 2) Isoformas
Delta-N. Estas formas alternativas pueden afectar la transcripción de sus genes
objetivo. La activación/desactivación de la familia, depende mucho de la forma oligomérica.
La actividad de esta familia recae principalmente en el control en el daño del
ADN mediante, regulación del ciclo celular y de la transcripción mediante una
cascada de señalizaciones específicas. Se puede promover el arresto del ciclo
celular para promover el reparo del ADN y prevenir que las células tumorales se
dividan y proliferen.
La
regulación de la expresión de la familia p53 es estabilizada por diversos
mecanismos, las modificaciones post-traduccionales (ubiquitinación, acetilación
o metilación) tienen un papel importante ya que modulan la activación,
estabilización y/o degradación de éstas proteínas.
La
actividad más estudiada de los miembros de ésta familia es el control de la
apoptosis, se ha demostrado que ésta función depende de otros factores de
transcripción como c-Myc, que es necesario para que p53 induzca la apoptosis a
través de la activación de PUMA por ejemplo.
P53,
p63 y p73 pueden actuar juntos para regular un balance entre supervivencia,
muerte y senescencia celular.
Dada la importancia de estos factores, y siendo aún más específicos, el factor p53 ha sido el mejor analizado por sus diversas funciones.
p53.
FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN
Como
se vio anteriormente p53 es el gen más estudiado como factor de transcripción,
debido a su actividad como supresor tumoral o actividad anticancerígena.
Diversos
estímulos son los que pueden desarrollar una respuesta de la actividad de p53,
estos pueden ser por distintos tipos de estrés que sufre la célula, ya sea
endógenos o exógenos. Un conjunto de estudios ha demostrado que la respuesta de
p53 es dinámica, respondiendo de distinta forma a los estímulos, por ejemplo,
por daño celular debido a radiación UV, la dinámica de p53 es constante, y
desencadena una respuesta apoptótica, por otra parte, si el daño es infringido
por irradiación de IR, la respuesta puede tener dos fases, la primera una señal
para reparar el ADN y si no funciona, da lugar a la segunda fase que es la
apoptosis celular.
Los
mecanismos que se pueden desarrollar para corregir el daño al ADN pueden
variar, entre ellas están las respuestas DSB y SSB. Existen diferentes
circuitos de retroalimentación que mantienen la actividad de p53 activada o reprimida,
así como modificaciones post-traduccionales que dan la señal de apoptosis, por
ejemplo, la fosforilación de SER 15/20/46, mientras que la fosforilación
parcial de SER 15/20 la induce a una reparación.
Fig. Ejemplo de los tipos de modificaciones post-traduccionales que se pueden presentar.
